FDA批准Donidalorsen：发作率减少94%的反义寡核苷酸疗法

一、药物基本信息 

1. 获批概况

药物名称：Donidalorsen（商品名未公布）

研发公司：Ionis Pharmaceuticals

获批时间：2025年8月21日

适应症：遗传性血管性水肿（HAE）的预防性治疗

审批机构：美国食品药品监督管理局（FDA）

药物类型：反义寡核苷酸（ASO）疗法，first-in-class

 2. 作用机制

Donidalorsen是一种基于配体偶联反义（LICA）技术开发的ASO药物，通过以下机制发挥作用：

靶向递送：在ASO分子上偶联GalNAc3配体，实现肝脏特异性递送

作用靶点：前激肽释放酶（PKK）的mRNA

作用方式：与编码PKK的mRNA结合，促进其降解，减少PKK蛋白生成

临床效果：抑制激肽-激肽酶系统激活，减少缓激肽释放，从而预防HAE发作

 二、关键临床试验数据

 1. 3期OASIS-HAE研究

试验设计：随机、双盲、安慰剂对照，纳入125例I型/II型HAE患者

给药方案：Donidalorsen 80mg皮下注射，每4周一次（Q4W）或每8周一次（Q8W）

主要终点：第1-25周HAE发作率变化

结果：

Q4W组发作率降低81%（p<0.001）

Q8W组发作率降低55%（p=0.004）

安慰剂组仅降低16%

91% Q4W组患者达到血管性水肿控制测试（AECT）评分≤2分（疾病控制良好）

 2. 长期扩展研究OASISplus

试验设计：开放标签，纳入既往接受其他HAE预防性治疗的患者

关键结果：

从原有治疗切换至Donidalorsen后，发作率进一步降低62%

疾病控制良好患者比例从67%提升至93%

生活质量评估（AE-QoL）显著改善

长期治疗2年，发作率持续降低94%

 三、安全性特征

 1. 总体安全性

与Donidalorsen已知安全性特征一致，未发现新的安全信号

大多数不良事件（AE）为轻度至中度

严重不良事件发生率低（15mg组1.4%，30mg组2.8%）

 2. 常见不良反应

注射部位反应（红斑、疼痛）

上呼吸道感染

头痛

恶心

 3. 特殊人群使用

目前尚未在孕妇、哺乳期妇女中进行研究

老年患者（≥65岁）数据有限，需谨慎使用

肝功能不全患者无需调整剂量

 四、给药方案与管理

 1. 推荐剂量

标准剂量：80mg，皮下注射，每4周一次

维持剂量：部分患者可延长至每8周一次

 2. 给药方式

皮下注射，患者可自行使用预充式自动注射器给药

注射部位：腹部、大腿或上臂

 3. 剂量调整

轻中度肾功能不全患者：无需调整剂量

重度肾功能不全患者：尚未研究

 五、临床意义与市场影响

 1. 治疗突破

首个靶向前激肽释放酶的HAE预防性治疗药物

相比现有疗法（C1-INH替代疗法、激肽释放酶抑制剂）：

给药频率更低（每月/每两月一次 vs 每3-4天一次）

发作减少率更高（94% vs 现有疗法约70-80%）

肝靶向递送降低全身暴露，安全性更优

 2. 患者获益

显著降低HAE发作频率和严重程度

减少急诊就医和住院需求

提高患者生活质量和治疗依从性

预防危及生命的喉头水肿发作

 3. 市场前景

全球HAE患者约50万例，美国约10万例

预计年销售额峰值可达15-20亿美元

竞争格局：目前全球已上市4款HAE预防性治疗药物，Donidalorsen凭借独特机制有望占据20-30%市场份额

 六、监管历程与未来展望

 1. 监管里程碑

2023年6月：获得FDA突破性疗法认定

2024年11月：提交新药申请（NDA）

2025年8月21日：FDA批准上市（PDUFA日期）

 2. 未来研发方向

儿童HAE患者的临床试验

与其他HAE疗法的头对头研究

探索在其他激肽介导疾病中的应用

开发更长效的给药方案（每3个月一次）

 七、与其他反义寡核苷酸药物比较

 Donidalorsen凭借LICA技术平台实现了更低的给药频率和更高的靶向性，代表了ASO药物在罕见病治疗领域的最新进展。